Çinin NEJM-də istehsal etdiyi yeni oral tac dərmanı ilə bağlı III mərhələ məlumatları, Paxloviddən geri qalmadığını göstərir.

29 dekabrın erkən saatlarında NEJM yeni Çin koronavirusu VV116-nın yeni klinik III mərhələ tədqiqatını onlayn olaraq dərc etdi. Nəticələr göstərdi ki, VV116 klinik sağalma müddəti baxımından Paxloviddən (nematovir/ritonavir) heç də pis deyil və daha az mənfi təsirə malikdir.

Şəkil mənbəyi: NEJM

Orta sağalma müddəti 4 gün, mənfi təsir nisbəti 67,4%

VV116, Junsit və Wang Shan Wang Shui ilə əməkdaşlıqda hazırlanmış oral nukleozid anti-yeni koronavirus (SARS-CoV-2) dərmanıdır və Gilead-ın remdesivir, Merck Sharp & Dohme-nın molnupiravir və Real Biologics-ın azelvudin ilə birlikdə RdRp inhibitorudur.

2021-ci ildə Özbəkistanda VV116-nın II fazalı klinik sınağı başa çatdı. Tədqiqatın nəticələri göstərdi ki, VV116 qrupu nəzarət qrupu ilə müqayisədə klinik simptomları daha yaxşılaşdıra və kritik formaya keçmə və ölüm riskini əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilər. Bu sınağın müsbət nəticələrinə əsasən, VV116 Özbəkistanda orta və ağır COVID-19 xəstələrinin müalicəsi üçün təsdiqlənib və Çində xaricdə marketinq üçün təsdiqlənmiş ilk yeni oral koronar dərman olub [1].

Şanxay Ruijin Xəstəxanasından professor Zhao Ren, Şanxay Renji Xəstəxanasından professor Gaoyuan və Şanxay Ruijin Xəstəxanasından akademik Ning Guangın rəhbərlik etdiyi bu III mərhələ klinik sınaq[2] (NCT05341609), mart-may aylarında Şanxayda Omicron variantının (B.1.1.529) yaratdığı epidemiya zamanı yüngül və orta dərəcəli COVID-19 xəstələrinin erkən müalicəsi üçün VV116 ilə Paxlovidin effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirmək məqsədi ilə tamamlandı. Məqsəd yüngül və orta dərəcəli COVID-19 xəstələrinin erkən müalicəsi üçün VV116 ilə Paxlovidin effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirmək idi.

Şəkil mənbəyi: İstinad 2

Çinin Şanxay şəhərindəki yeddi xəstəxanadan iştirakçıların uyğunluğunu qiymətləndirmək üçün 4 aprel - 2 may 2022-ci il tarixləri arasında yüksək inkişaf riski olan və yüngül və orta dərəcəli simptomları olan 822 yetkin Covid-19 xəstəsi üzərində çoxmərkəzli, müşahidəçi korluğu ilə idarə olunan, randomizə edilmiş, nəzarətli bir sınaq keçirildi. Nəticədə, 771 iştirakçı ya VV116 (1-ci gündə hər 12 saatda 384 600 mq və 2-5-ci günlərdə hər 12 saatda 300 mq), ya da Paxovid (5 gün ərzində hər 12 saatda 387 300 mq nimatuvir + 100 mq ritonavir) oral dərman kimi qəbul etdi.

Bu klinik tədqiqatın nəticələri göstərdi ki, yüngül və orta dərəcəli COVID-19 üçün VV116 ilə erkən müalicə klinik protokolla proqnozlaşdırılan əsas son nöqtəyə (davamlı klinik sağalma vaxtı) cavab vermişdir: klinik sağalmaya qədər orta müddət VV116 qrupunda 4 gün, Paxlovid qrupunda isə 5 gün olmuşdur (təhlükə nisbəti 1.17; 95% CI, 1.02-dən 1.36-ya qədər; aşağı hədd. >0.8).

Klinik sağalma müddətinin qorunması

Birincili və ikincili effektivlik son nöqtələri (əhalinin hərtərəfli təhlili)

Şəkil mənbəyi: İstinad 2

Təhlükəsizlik baxımından, VV116 qəbul edən iştirakçılar 28 günlük müşahidədə Paxlovid qəbul edənlərə (77,3%) nisbətən daha az mənfi təsir (67,4%) bildirmişlər və 3/4-cü dərəcəli mənfi təsirlərin baş vermə tezliyi VV116 üçün (2,6%) Paxlovid üçün (5,7%) müqayisədə daha aşağı olmuşdur.

Mənfi hadisələr (təhlükəsiz insanlar)

Şəkil mənbəyi: İstinad 2

Mübahisələr və suallar

23 may 2022-ci ildə Juniper, yüngül və orta dərəcəli COVID-19-un erkən müalicəsi üçün VV116 və PAXLOVID-in III Faza qeydiyyat klinik tədqiqatının (NCT05341609) əsas tədqiqatın son nöqtəsinə çatdığını açıqladı.

Şəkil mənbəyi: İstinad 1

Sınaqla bağlı təfərrüatların olmadığı bir vaxtda, III Faza tədqiqatı ilə bağlı mübahisə ikiqat idi: birincisi, bu, tək-tək aparılan bir tədqiqat idi və plasebo nəzarəti olmadığı üçün dərmanı tamamilə obyektiv şəkildə qiymətləndirməyin çətin olacağından qorxurdular; ikincisi, klinik son nöqtələrlə bağlı suallar var idi.

Juniper üçün klinik daxiletmə meyarları (i) yeni tac testinin müsbət nəticələri, (ii) bir və ya daha çox yüngül və ya orta COVID-19 simptomu və (iii) ölüm də daxil olmaqla ağır COVID-19 riski yüksək olan xəstələrdir. Lakin, yeganə əsas klinik son nöqtə "davamlı klinik sağalma vaxtıdır".

Elandan bir az əvvəl, 14 mayda Juniper klinik əsas son nöqtələrdən birini, "ciddi xəstəliyə və ya ölümə çevrilmə nisbətini" [3] çıxararaq klinik son nöqtələri yenidən nəzərdən keçirmişdi.

Şəkil mənbəyi: İstinad 1

Bu iki əsas mübahisəli məqam dərc olunmuş tədqiqatda da xüsusi olaraq müzakirə edilmişdir.

Omicronun qəfil yayılması səbəbindən, sınaq başlamazdan əvvəl Paxlovid üçün plasebo tabletlərinin istehsalı tamamlanmamışdı və buna görə də tədqiqatçılar bu sınaqı ikiqat kor, ikiqat saxta dizayndan istifadə edərək apara bilmədilər. Klinik sınaqın tək kor aspektinə gəldikdə isə, Juniper protokolun tənzimləyici orqanlarla əlaqə saxlanıldıqdan sonra aparıldığını və tək kor dizaynın nə tədqiqatçının (tədqiqatın son nöqtəsinin qiymətləndiricisi daxil olmaqla), nə də sponsorun tədqiqatın sonunda son verilənlər bazası kilidlənənə qədər konkret terapevtik dərman bölgüsünü bilməyəcəyi anlamına gəldiyini söylədi.

Son təhlilə qədər sınaq iştirakçılarından heç biri ölüm və ya ağır Covid-19 hadisəsinə keçməmişdi, buna görə də VV116-nın ağır və ya kritik Covid-19-a keçməsinin və ya ölümün qarşısını almaqdakı effektivliyi barədə heç bir nəticə çıxarmaq mümkün deyil. Məlumatlar göstərir ki, təsadüfi seçimdən Covid-19 ilə əlaqəli hədəf simptomlarının davamlı reqressiyasına qədər təxmini orta müddət hər iki qrupda 7 gün (95% CI, 7-dən 8-ə qədər) idi (təhlükə nisbəti, 1.06; 95% CI, 0.91-dən 1.22-yə qədər) [2]. Əvvəlcə sınaq bitməzdən əvvəl müəyyən edilmiş "ağır xəstəliyə və ya ölümə çevrilmə nisbəti"nin əsas son nöqtəsinin niyə çıxarıldığını izah etmək çətin deyil.

18 may 2022-ci ildə "Emerging Microbes & Infections" jurnalı 136 təsdiqlənmiş stasionar xəstənin iştirak etdiyi açıq, perspektivli kohort tədqiqatı olan Omicron variantı ilə yoluxmuş xəstələrdə VV116-nın ilk klinik sınağının nəticələrini dərc etdi [4].

Tədqiqatın məlumatları göstərir ki, ilk müsbət nuklein turşusu testindən sonra 5 gün ərzində VV116 istifadə edən Omicron infeksiyası olan xəstələrdə nuklein turşusunun reqressiyası üçün vaxt 8,56 gün olub ki, bu da nəzarət qrupundakı 11,13 gündən azdır. Bu tədqiqatın müddəti ərzində (ilk müsbət nuklein turşusu testindən 2-10 gün sonra) simptomatik xəstələrə VV116 tətbiqi bütün xəstələrdə nuklein turşusunun reqressiyası üçün vaxtı azaltmışdır. Dərman təhlükəsizliyi baxımından VV116 müalicə qrupunda heç bir ciddi mənfi təsir müşahidə edilməmişdir.

Şəkil mənbəyi: İstinad 4

VV116 üzərində üç klinik sınaq davam edir, bunlardan ikisi yüngül və orta dərəcəli COVID-19 üzərində aparılan III fazalı tədqiqatlardır (NCT05242042, NCT05582629). Orta və ağır COVID-19 üçün aparılan digər sınaq, VV116-nın standart müalicə ilə müqayisədə effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirmək üçün aparılan beynəlxalq çoxmərkəzli, randomizə edilmiş, ikiqat kor III fazalı klinik tədqiqatdır (NCT05279235). Juniper-in açıqlamasına görə, ilk xəstə 2022-ci ilin mart ayında qeydiyyata alınıb və dozası vurulub.

Şəkil mənbəyi: clinicaltrials.gov

İstinadlar:

[1]Junshi Biotech: Yüngül və orta səviyyəli COVID-19-un erkən müalicəsi üçün VV116 və PAXLOVID-in III mərhələdə qeydiyyatdan keçmiş klinik tədqiqatının əsas son nöqtəsi barədə elan

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Zhang Ai, Ying Jiango, Ying Jiango, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) 1881 qaraciyər transplantasiyası resipiyenti arasında Omicron infeksiyaları profili və peyvənd statusu: çox mərkəzli retrospektiv kohort. Emerging Microbes & Infections 11:1, səh. 2636-2644.